李达担任中央的宣传主任后，主持党的宣传工作，开辟和扩大了党的宣传阵地。1921年9月，中央局创办中国共产党第一个出版机构——人民出版社，出版马克思列宁主义的著作和革命丛书，李达担任主编。人民出版社的社址就在李达的寓所，同时也是中央宣传部的办事处。短短一年内，人民出版社就出版了《马克思全书》三种、《列宁全书》五种、《康尼斯特丛书》四种，其他三种共十五种。人民出版社是党的重要宣传阵地，它的出版物对于广泛地传播马克思主义起到了重要作用。在创办党的第一个秘密出版机构，发行各种革命书籍的过程中，李达独自承担了许多工作。

1922年7月，李达出席了中国共产党第二次全国代表大会。二大第一天的大会就在李达的寓所举行。在这次会上，李达请求不再担任中央宣传主任的职务，表示要到湖南自修大学任教。二大闭幕后，他就离开了党中央，带着夫人和不满周岁的女儿回到湖南，跟毛泽东一家住在清水塘。11月，李达出任湖南自修大学校长，主编自修大学机关刊物《新时代》，并在自修大学和公立法政专门学校讲授唯物史观，专心致力于马列主义理论的研究和宣传教育工作。

在国共合作的问题上，李达和陈独秀因意见不合大吵一架。李达不满陈独秀的蛮横家长作风，萌发了脱党的决心。这年秋天，李达正式脱离了党组织。这也是他一生之中政治上最大的失误。

据李达儿子李心天回忆：“离开了党，毛泽东却一直和父亲保持着密切联系。1926年，毛泽东在武昌办农民运动讲习所，邀请父亲去讲课，父亲除了讲课之外，还受毛泽东之托冒着生命危险去做当时武汉国民革命军实力派唐生智的工作。”

1927年蒋介石背叛了革命，李达被当做著名“赤匪”首领被通缉。1927年12月16日，胡宗铎的军队包围了武昌中山大学。李达因腹泻迟到一步，他在校门口看到气氛很紧张，意识到情况不妙，便机智地借口问路走开了，免遭了反动军警的魔网。当晚，李达全家逃往上海。