1673年11月21日，吴三桂悍然起兵，以“兴复明室”的名义反清，自称“天下都招讨兵马大元帅”。吴三桂起兵后，四处拉拢盟友，除了向耿精忠、尚可喜求助外，还给台湾郑经、西藏达赖、陕西提督王辅臣等人发函，相约共同起事，合力反清。这和小说中吴三桂联络尚可喜、耿精忠、噶尔丹、桑结、沙俄、神龙教等势力如出一辙。

1674年3月15日，耿精忠响应；随后，台湾郑经响应；年底，王辅臣响应；1676年2月，尚之信幽禁尚可喜，响应；如果加上各地蜂起的义军，整个长江以南国土，尽皆举旗反清。

面对如此不利局面，康熙沉着冷静，做了三手应对措施：首先驳斥了索额图的“治罪撤藩大臣”建议，坚定了满朝文武同仇敌忾的抗敌之心；其次将吴三桂之子吴应熊、之孙吴世霖处以绞刑，断绝了和吴三桂划江而治的议和可能，同时将刚满周岁的嫡长子胤礽册封为皇太子，用以稳定人心和国本；最后，采用剿抚并用的方法，分化、瓦解敌人并不牢固的联盟阵营，成功策反了王辅臣、耿精忠、尚之信三路兵马，加上自行离去的郑经势力，导致了吴三桂最终变成真正的“孤家寡人”。

战事之初，蓄养多年、准备充分的吴军大占上风，一度攻至长江南岸。但随着盟友的纷纷离去，清廷能够腾出手来集中兵力对付吴三桂，胜负之势逐渐逆转。1676年长沙之战、1678年岳州之战两次大战后，吴三桂日渐途穷。为了鼓舞人心，1678年，吴三桂在湖南衡阳称帝，其“反清复明”口号不攻自破，导致了更多的人离开他。

惊怒交加的吴三桂在1678年的8月17日病死于湖南，其孙吴世璠“继位”。康熙毫不手软，继续发动大军水陆夹击，连战连捷，并于1679年9月收复衡阳。吴军仓皇逃回昆明，据城死守。

1681年10月，清兵攻破昆明城，吴世璠自尽。至此，为期八年的“三藩之乱”终告结束。

平定三藩之后，康熙并没有就此罢手，除了将吴三桂骨灰、吴世璠首级分发各省示众外，还将耿精忠凌迟处死、尚之信赐死，彻底消灭了三藩藩王，防止死灰复燃。王辅臣见状，料知不得免，遂喝毒酒自尽。

在八年平叛战争中，康熙敏锐地发现，满清旗兵已然不复当年之勇，绿营汉兵却是能征善战，涌现了张勇、赵良栋、孙思克和王进宝（合称“河西四汉将”）这样的得力干将。在小说中，韦小宝和他们结拜为异姓兄弟，交情着实不错。