1948年12月21日，梅贻琦乘飞机由北平去南京，后经上海、广州、香港，转道巴黎，于1950年到了美国。这其中还发生了一些花絮。据张其钧在《临难不苟的梅先生》一文中记述道：12月17日，南京首先派来的是专接胡适等人的飞机，名单中没有梅贻琦，有人得知后，高兴地劝他也争取搭乘这架飞机飞走，但当梅贻琦弄清楚搭乘这架飞机的名单中并没有他时，他竟无动于衷，一如平日和缓低沉的声调说他不准备去，虽经一再告以时局紧急，错过这架飞机可能不会再有机会了，但他始终若无其事地拒绝了这个建议。后来南京国民政府派来专门接包括他在内的诸教授的飞机到达，他才把一切事安排妥当后，从容不迫地提着一架打字机，拿着两本书走上了飞机。

12月22日国民政府要梅贻琦出任教育部长，梅坚辞。据当时一起同行的张其钧教授回忆，梅贻琦在清华同学会上沉痛地表示：他身为清华校长，把清华弃置“危城”，只身南来，深感惭愧，怎好跑出来做官？“生斯长斯，吾爱吾庐。”梅贻琦用这八个字概述了他与清华的血缘之亲，也表达了他对清华的挚爱。

1949年后梅贻琦在美负责管理清华基金。叶公超每到纽约都去看他，劝他回台，把清华的这笔钱用到台湾。梅贻琦每次都说：“我一定来，不过我对清华的钱，总要想出更好的用法来我才回去。”因梅贻琦不愿用这笔钱拿到台湾盖大楼、装潢门面，他想用在科学研究上，台湾有人骂他“守财奴”，他也不在乎。1955年，梅贻琦终于找到“更好的用法”，他定居台湾后，把这笔款子用在了筹建清华原子科学研究所上，进行自然科学与和平利用原子能的研究。梅贻琦生前始终不同意将研究所改称为“清华大学”，他说：“真正的清华在北平。”

梅贻琦晚年因患骨癌住院，在他病重的时候，胡适曾劝梅贻琦立一份遗嘱，梅贻琦听后显得有些不高兴，胡适把此事告诉韩咏华，韩于是又请梅贻宝去劝劝兄长，因为梅贻琦平时最听这个兄弟的话，但梅贻宝说后，梅贻琦依旧毫无反应。1962年3月，与梅贻琦同住在台大医院的胡适去世，这对病中的梅贻琦是个沉重的打击，5月19日，梅贻琦病逝于台北。

梅贻琦去世后，秘书将他病中一直带在身边的一个手提包封存，两个星期后，在各方人士在场的情况下打开一看，里面原来是清华基金的历年账目，一笔一笔，分毫不爽，在场者无不为之动容。梅贻琦死后无任何遗产，连住院费、丧葬费都是由清华校友们捐助偿还的，所以校友们称赞他“是俭，不是吝，为公家办事是要钱花得经济、有效、持久，不是舍不得花。如此，是积极的俭，才够上德”。“他掌母校几十年，虽然清华基金雄厚，竟不苟取分文，在贪污成风的社会，竟能高洁清廉到这样的地步，真是圣人的行为。只这一点，已足为万世师表。”梅贻琦夫人韩咏华和其弟梅贻宝也才明白了梅贻琦不愿立遗嘱的用意：既然没有遗产，当然也就不用立遗嘱。

梅贻琦去世后，清华原子科学研究所始改称台湾新竹“清华大学”，学校为梅贻琦在校内修建了墓园，取名梅园，里面遍植梅树，芳香飘溢，而一年一度的祭“梅”活动，已经成为台湾新竹“清华大学”师生不变的传统，那是对梅贻琦永远的纪念。

台湾新竹“清华大学”内的梅贻琦墓园：梅园