没有任何事物是一成不变的，郑天挺的工作也不例外。就在郑天挺在北大干得如火如荼时，一纸调令把他由枝繁叶茂的北大历史系调进了“仅有教师10人、学生20人”的南开历史系。面对现状，郑天挺依然愉快前行，努力做好南开的“开拓者”。最终凭借着自己的勤奋以及卓越才识，极大地推动了南开历史学科特别是明清史学科的发展和壮大，成为校史上光芒四射的一颗巨星。

1952年，全国高校进行院系调整，郑天挺去的是南开大学，职务分别是历史系主任、中国史教研室主任。郑天挺抱定决心，要把阵容并不强大的南开历史系，办成“与国内素享厚望的几所大学的历史系并驾齐驱”。这一去，就是漫漫三十载。

在南开，他亲自授课，为同学们讲授《明清史》《隋唐史》等十几门课程，学生们对郑老的讲课非常欣赏。他上课从不照本宣科，每次都是带着几张长方形的卡片，一张列着提纲，几张记录着史料。讲起课时往往能够旁征博引，煞是生动，成为历史系最受学生欢迎的教授之一。

他除了上课外，把主要的精力都倾注在了教学改革上，重点落在备课和授课上，教学计划力主创新。主讲教师上课前要草拟出教学大纲，后要经核心小组审查，再次明确教材的要求，正式讲课前还要先在教研组内试讲一次，正式讲授时，教研组主任必须跟班听课、随时指导。在这次教学改革中，郑天挺或审查大纲，或听课指导，或亲自授课，工作量极大，也正是因为有了郑天挺的亲自参与，南开大学的授课水平得到了急速地提高。

郑天挺还非常重视学术氛围的培养，经常在学院里组织全系及教研组内的学术讨论会，科学研讨之风在南开大学风行一时，效果非常显著，在1962年10月的南开大学第五届科学讨论会上，历史分会上交论文12篇，在1963年10月的第六届科学讨论会上，历史系提交论文13篇。为了让全系师生了解校外学术动态，郑天挺又经常邀请校外学者来系交流研究心得，先后应邀来系作报告的有吴晗等多位著名史学家。真是一分耕耘一分收获，在上世纪50年代后期至上世纪60年代初，系内教师出版了《中国上古史纲》等多部专著。

郑天挺在延揽人才，扩大师资队伍、增大招生数量也做得非常好。到1964年秋天，历史系内教师已增加到58人，学生241人。由于师资力量强大和学术水平颇高，南开大学历史系已经成了一棵枝繁叶茂的大树，而郑天挺就是这棵大树的根。

1980年8月，南开大学史学系首次召开“明清史国际学术讨论会”，日本、美国等国家的学者三十多人出席，还有国内学者九十多人，阵容之强大，规模之空前，不能不让南开大学师生自豪满满。南开大学不仅在中国名列前茅，就是在国际上也一下子赫赫有名起来。这卓越的成就无不和郑天挺的领导分不开的，正像冯尔康所说“要不是郑天挺敏锐的政治胆识和崇高的学术威望，这样规模的会是不可想象的”。而此时，郑天挺教授已82岁。