1912年，李方桂随母亲二度进京读书，其原因是“在那个大寨是不可能接受多少教育的，对孩子的成长不利。”李的父亲则不愿离开隐居之所，独自一人继续在家乡生活。1918年，李方桂于北京师范学院附中（即今北师大附中）和他的两个要好的同学一起考入清华学堂，其中一位叫张钰哲的同学后来成为20世纪中国最有影响的天文学家。

1924年，李方桂渡海来到了美国安阿波尔的执密安大学攻读语言学和哲学。两年后的1926年，当他拿到了语言学学士学位，并自我感觉不会“迷路”的时候，进入芝加哥大学继续攻读语言学。当时，芝加哥大学是美国在语言学研究方面最优秀的学校之一。自此，李方桂在美国最重要的语言学家爱德华•萨丕尔（Ednard Sapir,1884—1939）、伦纳德•布龙菲德尔(Leonard Bloomfield,1887—1949),和达尔宁•勃克(Carl Darling Buck)等三位教授的悉心指导下进行语言学训练，并从萨丕尔教授那里学到了语音学、田野调查方法以及美洲印第安语；从布龙菲尔德教授学习了日耳曼语言学和文本分析方法。在很长一段时间，李方桂都是布龙菲尔德惟一的学生，后来李氏在很多场合自称是这位世界级语言学大师的得意门生。在达尔宁•勃克教授的指导下，李方桂又系统地学习了印欧语言学，特别是希腊语和拉丁语。正是得意于三位大师的精诚指导，极具天赋的李方桂才成就了未来在语言学事业的辉煌功业。

1929年，勃克教授为李方桂争取到了哈佛的奖学金，李氏赴哈佛学习了6个月的梵语后，返回芝加哥大学进行论文答辩并拿到了博士学位。当时，李方桂的导师萨丕尔教授曾征求这位弟子的意见：“你已经获得了博士学位，且做过许多印第安语的研究工作，你以后准备干些啥？”

李方桂斩钉截铁地回答：“我想回中国。”

萨丕尔教授听罢，会心地点点头，说：“那好吧，我将弄一笔钱资助你回中国，如果你发现中国不合适你，你依然可以依靠这笔钱支付路费返回美国。”[3]于是，萨丕尔教授很快通过庞大的人脉关系和自己在美国学术界的影响，从洛克菲勒基金会为李方桂弄到了一笔基金，负责支付回国的全部旅费，并每月发给300美元的薪金，而这笔薪金是国内任何教授都无法企及的。李方桂怀着惊喜接受了这笔慷慨的资助。