1911年肇建的共和政体垮台、国家陷入军阀割据，加上日本虎视眈眈，意图染指中国，这双重刺激在中国掀起了艺术和政治上的波澜，造就了著名的五四运动。作家与学者超越对掌权人的批判，而将苗头直指他们以为陷中国于眼前悲惨窘境的整体传统旧秩序。因循守旧和盲从权威，使中国人被困在迂腐无用的思想或行动里。诚如激进分子主张的那样，对中国而言，追随“德先生”和“赛先生”（套用当时的语词，即“民主”与“科学”）迈向现代化的时机已然成熟。协约国在巴黎和会上对中国的背弃，让许多中国人更加相信马克思主义才是中国希望之所系，中国并不适合走资本主义和自由主义式的民主政体之路。此外，他们也期待国内的根本变革，能让中国在国际上更为强势。

周恩来在这个时候回到天津，他把大量的精力投注在政治工作上，在此期间他与天津女界爱国同志会的讲演队长、十五岁的邓颖超邂逅，七年后周恩来与邓颖超结为连理。

1920年，周恩来搭船前往法国勤工俭学，拓展他的海外视野。随后的三年里，周恩来靠着为中国报纸撰稿和仆役工作贴补生活费用。他还语气坚定地写信给邓颖超，向她保证“我连一个女性友人都没有，我也不打算认识女性友人”。周恩来以法国为据点，周游各国。他到过伦敦，但不喜欢当地的环境；他也去了德国，并对那里有很好的印象。周恩来渐渐在华人同胞的圈子中闯出名号，他以组织人、作家、革命者的角色驰名。（法国警察终于风闻周恩来的活动，只不过那已是周恩来回到中国六个月之后了。）1922年夏，周恩来协助新生的中国共产党建立旅欧支部。尽管世事难料，周恩来已为将来主管中国外交事务奠定了坚实的基础。

周恩来是在1924年的夏天回到祖国。这时国政虽由军阀把持，但华南地区正在酝酿新兴的政治运动。孙中山所领导的国民党，就如其党名所显示的，带有民族主义的精神，由激进派、工人和资产阶级共同组成。在苏联的援助之下，这个党正历经重建组织架构和建立军队的时期，苏联人认为这是打击帝国主义的必要手段。苏联还要求羽翼未丰的中国共产党全心全意与国民党合作。团结国共两党驱逐西方强权之后，届时中国共产党，诚如莫斯科的职业革命家们所盘算的，将推翻国民党，名正言顺地展开社会主义革命。周恩来为国共合作呕心沥血，甚至实际上主管了国民党的军事学校，担任黄埔军校的政治部主任。

周恩来还抽空与邓颖超完婚，这时的邓颖超已是经验丰富的革命家。邓颖超也像周恩来一样，为革命全心全意奉献自己。就像许许多多的革命妻子，邓颖超付出了极大的代价。20世纪30年代初，邓颖超患了肺结核，所以当共产党为逃离前盟友国民党的围剿而不得不进行漫漫长征时，邓颖超不得不拖着病体随部队艰难前行。

20世纪20年代末，中国一度前景可期。在蒋介石的领导下，国民党起码在名义上完成了中国的统一，中国终于拥有了一个可运作的中央政府。或许是出于经年累月剥削中国所萌生的罪恶感，列强纷纷归还上一世纪自中国强取而来的租界，以呼应中国的统一之势；唯独日本无动于衷。共产党人并未能分享胜利的喜悦，因为当蒋介石不再需要共产党臂助时，便把枪口转向他们。直到1927年年底，已在城市茁壮发展起来的共产党组织遭国民党强力弹压，成千上万的共产党人不是被扑杀，就是被关押入狱。少数散落四方的共产党人被迫转入地下。周恩来被国民党重金悬赏，但他仍然冒着风险联合共产党人的残余力量在上海从事地下工作，成功躲避国民党的追捕，这种情况一直持续到20世纪30年代初。