然而，西班牙人对美洲内陆的殖民侵略并没有停止。16世纪30年代以后，皮萨罗又毁灭了秘鲁印加古国，并在那里建立了殖民统治。而另外一个侵略者弗拉迪维亚则征服了智利。由此，西班牙人在南美洲展开了疯狂的殖民掠夺。到1550年时，西班牙人已经征服了除葡萄牙人占领的巴西以外的整个南美洲。与此同时，西班牙帝国的版图不断扩张，到16世纪中叶，西班牙占领并统治了北美洲的大部分地区、中美洲以及除巴西以外的几乎整个南美洲。

海洋将西班牙殖民者运送到这里，而他们却用极其残暴的手段迫害当地的人们、掠夺巨额财富。据统计，在西班牙帝国统治时期，被屠杀和迫害致死的印第安人多达1500万。而印第安人的累累白骨却使西班牙帝国“暴富”。据估计，从1521年到1544年间，西班牙殖民者平均每年从拉丁美洲掠夺的黄金总量高达2900公斤，白银约3万公斤；而从1545年到1560年间，西班牙人掠夺的黄金总量增长到5500公斤，白银为24.6万公斤。整个16世纪，大量的黄金和白银从美洲运抵西班牙，使得西班牙帝国控制了世界贵重金属83％的开采量。此外，西班牙殖民者还从殖民地掠夺了大量的廉价劳动力，种植园经济的发展更为西班牙帝国带来了无尽的财富。不仅如此，海外贸易也为西班牙国库作出了重要贡献，西班牙帝国通过对海上贸易的控制，获得了高达300％的巨额利润。为了继续壮大海上力量，谋取更多的海外财富，西班牙帝国花费1000万金币，打造了一支“无敌舰队”，而这也成为了西班牙海权贸易的重要保障。至此西班牙王朝牢牢确立了在欧洲的海上霸权地位，并进入了空前绝后的繁荣时期，马德里王宫则成为欧洲最富丽堂皇的宫殿。

然而，西班牙的暴富早就引起了葡萄牙人的恐慌和愤怒，两国因领土问题争执不休，而双方之间连续不断的争斗也令教皇和两国的国王十分头疼。早在1493年，两国的领土争端问题便曾诉诸于罗马教皇的法庭，两国国王也因此坐到了谈判桌前，就瓜分世界一事进行谈判。在经过长期的磋商之后，教皇亚历山大六世于5月4日作出仲裁，承认了西、葡两国的海权，并以大西洋中的一条子午线作为两国行使主权的分界线，这就是著名的“教皇子午线”。分界线以西的海权归西班牙，以东则属于葡萄牙。由此，美洲及太平洋各岛划在了西班牙的势力范围里，亚洲和非洲则归葡萄牙所属。但是，两国的争斗并没有终止于此，尤其当新航路开辟后，葡萄牙人与西班牙人在殖民地和海权归属问题上的冲突日益明显，争执更是接连不断。终于，1529年，双方再起争端。于是，教皇又重新为他们仲裁。这次，两国在东印度群岛划线，将全球的海洋全部分割归为己有。

西班牙人不断加快海上扩张的步伐，与此同时，葡萄牙人却放松了对西班牙强大海权的警惕，开始了陆地上的扩张。1578年6月，葡萄牙国王塞巴斯蒂安试图以讨伐异教徒为名侵占摩洛哥。于是，他率领2.5万士兵攻入北非的摩洛哥。然而，与骁勇善战的海军相比，葡萄牙陆军缺乏相应的作战能力，而对方却是最擅长陆地扩张的阿拉伯人。最终，葡萄牙人惨败于这场战争。葡萄牙的国王毙命，数千名士兵阵亡，1万多名士兵被俘。而西班牙趁葡萄牙惨败之际，于1580年，占领了葡萄牙，并剥夺和侵占了葡萄牙包括海外财产在内的大量财富，结束了葡萄牙的海上霸权地位，建立起强大的西班牙海洋帝国。

后来，西班牙也重蹈覆辙，迅速陨落。当英国的海外力量不断增长时，为了保全海上霸主的统治地位，西班牙国王派遣“无敌舰队”征讨英国。结果，声名显赫的“无敌舰队”竟然全军覆灭，由此，西班牙的海上霸主地位被取代。最终，西班牙海洋帝国的财富和繁荣在反对新教徒的战争中、在陆上扩张的数次战役中、在对抗法国人的竞争中彻底毁灭。