1933年11月，“福建事变”爆发，蔡廷锴积极参与其中，当选为“中华共和国”人民革命政府中央委员，并被任命为人民革命军第一方面军总司令兼十九路军总指挥。蒋介石闻讯后，随即调集重兵进行镇压。当时，人民革命政府领导人非常希望红军能助一臂之力，蔡廷锴则有“自知之明”，认为“共党方面虽说合作，其实亦未见真诚”，“希望共军援助，恐亦等于幻想”。果然不出所料，“南京军始到浙赣边境，共军即撤退，让南京军长驱直入闽北”。结果，不到两个月，事变即告失败。

1934年1月15日，蔡廷锴离开福州向泉州退却。2月中旬，取道汕头到达香港。随后，蔡廷锴开始“周游列国”，一年内考察访问了亚、欧、美、澳等洲的20多个国家和地区，所到之处皆受到海外华侨和外国友人的热烈欢迎。蔡廷锴一路上大力宣传抗日救国主张，控诉日寇侵华罪行，抨击南京政府的不抵抗政策，表明自己抗日救国的决心。经过一年零五天的“环球之旅”，蔡廷锴于1935年4月返回香港，继续从事抗日反蒋工作。他与李济深、陈铭枢、蒋光鼐等人组织“中华民族革命大同盟”，发展抗日反蒋统一战线；创办香港《大众日报》，扩大抗日反蒋宣传。

1937年，全面抗战爆发后，蔡廷锴应蒋介石的电邀，于8月中旬离开香港前往南京。9月1日，蒋介石召见蔡廷锴，表示：“现在各方面带兵指挥官，均已派定，现在委你为大本营特任参议官。你不可误会，以为参议官职是闲差，最好请你住在京中，随时得以咨询。”蔡廷锴回答说：“军人服从为职志，在此时期，任何职务均可接受。”10月19日，蒋介石又召见蔡廷锴，说：“你已休养数年，等我到汉口命你带兵。”不料，蔡廷锴在返回寓所的路上，不幸被车撞伤左脚，膝盖骨裂为三块，不得不转往香港玛丽医院治疗。

1939年初，蒋介石起用蔡廷锴任第16集团军副总司令，不久又接任总司令职。迨日寇在防城、龙门、白沙等处登陆，南宁形势危急，蔡廷锴又被委任为第26集团军总司令，备战于桂南、粤西一带，并参加了桂南会战。1940年4月，第26集团军改编为粤桂边区总司令部，仍由蔡廷锴任总司令。就职月余，蔡廷锴即因“环境不良”呈准辞职，以上将参议官名义闲居桂林。桂林将陷，又回乡居住，直至日寇投降。

抗战胜利后，蔡廷锴积极参加了反对蒋介石的专制独裁统治、争取和平民主的斗争。1946年4月，中国国民党民主促进会在广州成立，会议推选李济深为主席，在其未到任之前，由蔡廷锴代理主席。其成为“民促”的实际负责人。1946年下半年，蔡廷锴来到南京，在梅园新村拜会了周恩来，并进行了亲切交谈，使其对中国共产党有了较为全面深刻的了解，从而看到了中国的希望。 

从南京回到香港后，蔡廷锴与李济深等人开始致力于国民党民主派的组织联合工作，并于1948年元旦成立了中国国民党革命委员会，蔡廷锴当选为中央常务委员兼财务委员会主任。1948年中共“五一口号”发布后，蔡廷锴代表“民促”率先起来积极响应，并随后应中共之邀，以“民革”代表的身份，首批踏上了北上解放区的旅途。