大革命失败后，周恩来根据中共中央决定，与贺龙、叶挺、朱德、刘伯承等发动并领导了南昌起义。郭沫若于8月3日晚到达南昌参加起义，并被委任为新成立的中国国民党革命委员会主席团成员、宣传委员会主席、总政治部主任。随后，在起义部队南下至瑞金途中，郭沫若由周恩来、李一氓作为介绍人，与贺龙一起加入了中国共产党。

据李一氓后来回忆：“在瑞金的时候，周恩来同我商量，要介绍郭沫若入党。究竟是郭沫若提出在先，还是组织上要他入党在先，现在无从说起。我看这不是一个重要问题，因为当时对郭沫若来讲，入党的时机已经成熟了。”当时，不管郭沫若是主动还是被动入党，在革命处于低潮的时候，冒着被杀头的危险毅然参加了共产党，这的确需要巨大的勇气和胆量，不是一般常人所能做到的。

南昌起义部队南下失利后，郭沫若去了香港，不久又秘密回到上海。由于受到蒋介石的严令通缉，郭沫若在国内已经很难待下去了。周恩来本拟安排郭沫若全家去苏联，后因郭沫若患了一场大病而误了船期，结果未能去成。后来，在党组织的安排下，郭沫若于1928年2月底去了日本，开始了长达十年之久的流亡生涯。

郭沫若在日本千叶县市川市蛰居期间，受到日本警察和宪兵的双重监视，并一度被东京警察厅拘押审讯，但郭沫若始终不忘自己是一个中国人，表现出了可贵的民族气节。在亡命日本的十年中，郭沫若潜心研究中国古代社会历史，并研究甲骨文和殷周青铜器铭文，开拓了用马克思主义观点和方法研究中国古代社会历史的新路径，成绩斐然。

1931年“九一八”事变后，面对日本帝国主义对中国的疯狂侵略，郭沫若忧心如焚，一心寻求时机回国抗日。时至1937年5月18日，长期为郭沫若回国一事奔走的挚友郁达夫，一日之内给郭沫若连发两信，信中写道：“今晨因接南京来电，嘱我致书，谓委员长有所借重，乞速归。”原来，西安事变和平解决后，随着国共关系的改善和日本侵华步伐的加快，国民党内开明人士如陈仪、邵力子、张群、何廉、陈布雷等人不断向蒋介石“进言”，要求取消对郭沫若的通缉令，允许他回国为抗日贡献力量。经过不懈努力，蒋介石终于答应了。