1922年6月，马叙伦经蔡元培和李大钊推荐，出任浙江省教育厅长，立志激浊扬清，改革教育事业。不久，马叙伦又应邀出任王宠惠“好人政府”的教育次长，但仅过了两个月，“好人政府”即告倒台，马叙伦随即辞职，重回北大任教。1923年下半年，孙中山在中共的帮助下酝酿改组国民党，马叙伦因有同盟会的历史渊源，于是登记加入了国民党。1924年1月，国民党“一大”召开后，成立了负责北方各省党务工作的北京执行部，由李大钊担任组织部长，马叙伦担任宣传部长，共同为实现国民革命而努力。1924年10月，冯玉祥发动“北京政变”，成立了以黄郛为首的摄政内阁，马叙伦再次被任命为教育次长。不久，段祺瑞组成临时执政府，马叙伦原想离去，但因李大钊认为“教育部关系重大，我们不应放弃”，遂决定留任，并代理部务。在此期间，教育部突然接到密件，内引内务部的情报说，“共产党首领李寿常在各校活动”，要教育部马上查办。马叙伦立刻意识到“李寿常”即“李守常”（李大钊字守常）的谐音，便甘冒风险把此件压下不办，并立即通知李大钊迅速转移，使之脱险。

1925年3月，马叙伦辞去教育次长职务，重返北大任教。1928年10月，马叙伦应蒋梦麟之邀，又曾一度出任国民党政府教育次长，但因不满国民党的“以党代政”和人治的做法，于1929年冬去职。1930年，国民党对党员进行重新登记审查，马叙伦没有参加登记，结果失去了国民党党籍，成为了一个无党派人士。

1935年，“一二·九”运动爆发后，为了进一步推动抗日救亡运动的发展，马叙伦与北平各校的爱国教授发起成立了北平文化界救国会，并被推举为主席。当时，上海文化界救国会以马相伯为首，北平文化界救国会为马叙伦为首，时人传诵“南北救国，唯马首是瞻”，一时成为佳话。

1937年，卢沟桥事变后，马叙伦南下上海，暂居法租界。但很快淞沪会战爆发，上海亦告沦陷。马叙伦因为病体拖累，未能及时逃离上海，生活来源无着。当时，他的昔日同学和盟兄汤尔和，正在北平以汉奸王克敏为首的所谓“中华民国临时政府”担任议政委员会委员长和教育总长，特派专人持其亲笔信南下上海，邀请马叙伦担任北京大学校长。马叙伦见信后，慨然表示，“我是为了坚持抗日救国而被迫离开北大的，现在国难深重，我怎能到日本人刺刀下去当北大校长？请你转告汤先生，我是绝对不去的，我也不写回信了”。两人从此“断交”。

马叙伦的一位朋友，当年的北平文化界救国会副主席、时任广西大学校长的白鹏飞，曾来函聘他去任教。但他终因疾病缠身，不任舟车劳顿，未能前往。为了避免上海日寇汉奸的注意，马叙伦更名邹华孙，邹是其母姓，华孙则是取意中华民族之子孙，以示绝不忘本。从此，马叙伦蓄起长髯，隐居斗室，埋头著述，夜以继日地从事传统语言文字学研究工作。