1933年，郑天挺就任北大秘书长一职，秘书长负责校务行政和总务。他的办公室很是简陋，一间不过十几平米的房子，与负责上万名学生、几千个教员的“吃、喝、拉、撒、睡”的工作形成了鲜明的对比，就是这样的环境，郑天挺依然能把工作做得有声有色。

郑天挺上任后的第一件事跟建筑有着密切的关系，那就是主持修建图书馆、地质馆及灰楼学生宿舍，而且是三管齐下，事务众多，工作繁忙，不仅亲赴工地监督施工，而且许多问题往往是现场就地解决。这“三大建筑”也成为当时了不起的高级工程。尤其是图书馆，不仅庄重典雅，质朴明快。而且内部陈设相当先进，里面的设施大多参照美国国会图书馆的模式，施工要求极为严格。建筑之质量，图书之收藏，在当时北平各大院校中堪称一流。

1935年“一二·九”运动后，郑天挺积极参与到营救被国民党当局逮捕、打伤的爱国抗日学生的活动中，经过与国民党当局据理力争、严正交涉，并通过各方面的关系，终于2月19日下午，救出5名被捕同学。后据香港中文大学王德昭先生回忆文章略称：我们这次被捕是毅生师以学校负责者的身份，把我们保释出去的。记得有一天，管牢的叫我们北大的几个学生出去，我们以为又要提审过堂了，但出去却见毅生师在外面，营救我们出狱。郑天挺的爱国进步的行为，博得了北大师生无上的敬意。

1937年7月7日，日军进攻卢沟桥。打乱了北大与清华大学暑假联合招生计划，让计划中途搁浅。校长蒋梦麟与文学院长胡适先后离开学校去南方开会，接着，学校其他负责人也纷纷离校，于是北大的一切工作全由郑先生负责。由于北平形势异常危急，学校命运悬于一线。当时，已有很多学生离校返乡，留在学校未走的学生，大都是经济上拮据不堪的。于是，为了学生能够顺利南下或者返乡，给在校的每一位学生发给20元盘缠，所有学生均安全离校。

8月9日，郑先生度过了他极不寻常的38岁生日。在他生日的前几天就有传闻日本人要逮捕他的消息，他的表姐夫力舒东大夫把他强拉到一私人诊所的三楼病房躲避，但生日那天，他还是如约参加了欧美同学会，并与罗常培先生同去东单一小饭馆吃饭，共度寿辰。这两位同年同月同日生的同学加同事，相交很深，面对国事、校事、家事的变化，真是五味杂陈，不知从何谈起。

郑天挺就是这样，面对着敌人的威胁迫害，依然临危不惧，沉着镇定。罗常培先生后来在所撰《七七事变后北大的残局》一文写道：“在这四个多月中最值得佩服的是郑毅生。自从‘七·二九’以后北大三院两处的重责都丛集在他一个人的身上。他除去支应敌寇汉奸的压迫外，还得筹划员工的生活、校产的保管和教授们的安全。别人都替他担心焦急，他却始终指挥若定，沉着应变。一班老朋友戏比他为诸葛武侯，他虽逊谢不遑，实际上决不是过分的推崇。”

在北大，郑天挺总是想别人超过自己多一点，关键时刻往往能挺身而出，不仅稳定了学生的心，也稳定了诸多教授的心，称他为“北大舵手”，真的一点儿也不为过。