在西南联大的学生眼中，吴宓是“最有意思、最可爱、最可敬/最生动、最富于感染力和潜移默化力量”的一位教授，吴宓开设的课程是最为“叫座”的课程之一，吴宓的课堂也成了最为“叫座”的课堂之一。

1937年卢沟桥事变后，抗战全面爆发，清华奉命南迁。时任清华教授的吴宓和其他清华师生一起离开北京，一路南行。于1938年3月抵达昆明后，吴宓就任西南联大外文系主任，主讲授“世界文学史”“新人文主义”“文学与人生”和“中西诗之比较”等课程，同时兼任“雪莱研究”“西方文学批评”和“比较文学”等研究生课程。

吴宓学贯中西，受欧美文学影响颇深，又精通多种外语，再加上他的诗人身份和严谨认真的学人风范，讲课自然生动、丰富，深受学生敬重。吴宓在西南联大讲授“欧洲文学史”时，常把自己对欧洲文学的研究成果和独到见解引入课堂，每次上课，书里都夹满写得密密麻麻的纸条。讲课时，一路娓娓道来，课堂精彩纷呈。在涉及许多文学史典故，或者是作家的生卒年代时，记忆力超群的吴宓总能脱口而出，且毫无差错，让学生大为惊讶。那时，吴宓的“欧洲文学史”课成为当时西南联大文学院最为“叫座”的课程之一，每堂课上教室里都人满为患。

吴宓一生治学严谨，教学一丝不苟，在西南联大学生中印象深刻。在学生眼中，吴宓从不缺课，也不曾早退，每堂课前必提前十分钟到教室，擦净黑板，做好课前准备。讲课时内容充实，条理清晰，从无废话。授课中每遇学生提问，则有问必答，且态度热情，解答时循循善诱，对学生多有启发。吴宓在批改学生作业时更是认真细致，每逢佳句和精彩的地方必加以圈点，并写出具体的评语。在给学生修改文章时，常用毛笔蘸红墨水书写，字迹工整，每涂改一字，必涂满格，以免被人误认，其治学之严谨可见一斑。

在西南联大，吴宓再次推动了《红楼梦》研究热潮。作为中国《红楼梦》研究的开拓者之一，吴宓对《红楼梦》研究颇深，饮誉中外。大约在1940年至1942年间，陈铨教授在西南联大做了一次《叔本华与红楼梦》的学术演讲，反响极为热烈，正在从事“红楼梦研究”的吴宓推波助澜，使红学迅速遍及西南联大。吴宓红学讲座往往不像是演讲，更像是在演出，常使观众沉醉其中，屏息凝神，如痴如醉。有次讲演红学，吴宓一人竟然分饰林黛玉、王熙凤、薛宝钗和贾宝玉四人，且演得活灵活现，惟妙惟肖，令观众感佩不已。因深研红楼，入书太深，吴宓不免受书中人物影响，有时竟在日常生活中兴之所至，不免以书中人物自许，做出许多让人大感讶异的事来。汪曾祺曾回忆说，吴宓在讲《红楼梦》时，对女学生关怀有加，见有女学生站着听他讲课，他便立刻停止讲课，匆匆跑出教室，众人不解，稍后，则见吴宓抱着凳子来到女生身边——原来是去替女生找凳子。吴宓还经常把自己比做《红楼梦》中的贾宝玉，毫无忌讳地在课堂上公开宣称：“女儿是水做的骨肉，男儿是泥做的骨肉，我见了女儿便清爽，见了男人便觉浊臭逼人。”

吴宓对自己的学术研究几近虔诚，不容他人玷污。在西南联大任教时，吴宓偶然听人说起昆明街头一家小饭馆开张，饭馆老板拟取名为“潇湘馆”。这本是生意人的揽客伎俩，可吴宓听说后极为震怒，认为一个小小饭馆竟然取名为“潇湘馆”，这分明就是对红楼人物林黛玉的亵渎，因为林黛玉在大观园的住处就叫“潇湘馆”。于是，吴宓提着手杖前去劝说饭馆老板不得妄用“潇湘馆”一名，孰料老板不听，气愤至极的吴宓不顾一切，举起手杖一顿乱砸。碍于吴宓的社会声望，饭馆老板也不敢过于造次，只得忍气吞声，把“潇湘馆”改成“潇湘食堂”，吴宓方才气消。吴宓对红学的痴迷在西南联大成为一时佳话，众多师生记忆深刻，甚至在若干年后还感佩不已。