公元前138年，张骞穿越大漠，联络西迁中亚的月氏、乌孙，夹击匈奴。断其右臂，张我左掖，兵伐河西。张骞先后十五年，两次西行，开辟丝绸之路。323窟北壁，仍可依稀看到张骞出使西域动人心旌的故事。后来，汉武帝又派大将卫青、霍去病攻打匈奴，设武威、张掖、酒泉、敦煌四郡，固守玉门关、阳关。从此，中原文明源源不断传至中亚、西亚和欧洲，而彼方玉器、玛瑙、奇禽、农作物等也远涉中原。

早期彩塑，皆贴墙浮雕。菩萨高髻褒冠，辫发垂肩，上身袒露，裙纹密集。相貌装束，散发异域风情，也渗入本土风俗与审美情趣。257窟西壁《 九色鹿本生故事图 》，是1500多年前的北魏作品。相传九色鹿在恒河救起一溺水男子，男子答应永不泄露九色鹿住所。恰此时王妃梦见九色鹿，想用皮毛织衣。国王通令有知九色鹿踪迹或捕获者，赠国土一半。这男子便向国王、王妃告密。国王前往抓捕，从九色鹿口中得知原委，放弃抓捕，男子遭报应。428窟北周《 萨陲那太子饲虎本生图 》，传说太子外游归来，见饿得奄奄一息的七乳虎和一母虎，便用树枝刺颈，跳崖饲虎。传说九色鹿和萨陲那太子，都是佛祖前世。285窟《 五百强盗成佛图 》，讲述古印度五百强盗杀人劫财，被挖双眼，放逐深山。释迦牟尼用雪山香药治愈他们的眼睛，使其皈依佛门。259窟北魏释迦牟尼和多宝佛并坐说法像，衣褶深浅不一，衣纹疏密流畅，薄纱透体，若出水芙蓉，脱胎犍陀罗艺术“湿衣法”。中原曹仲达以此技所创“曹衣出水”，可叹早已绝迹。

北魏灭北凉，占据河西。一向重视利用佛教巩固政权的鲜卑人，更竭力开凿莫高窟。北魏晚期，莫高窟出现描绘东王公、西王母、伏羲、女娲、青龙、白虎、朱雀、玄武等道教神仙作品。北魏遗作，色彩浓郁，笔触奔放。十六国、北朝彩塑，先后出现犍陀罗、印度马图拉和中原风致。

永嘉丧乱，西晋覆灭，晋室南迁创东晋，北方“五胡”“十六国”割据。魏晋时河西先后建立前凉、后凉、南凉、西凉、北凉等封建政权。十六国时，群雄逐鹿，中原大批硕学宿儒和百姓背井离梓，逃往河西，带来先进生产技术和文明。

589年，隋文帝杨坚统一全国，结束300多年分裂局势。杨坚从出生到13岁，寄居尼姑庵，儿子杨广是受戒信徒。隋文帝收复河西，平息了突厥、吐谷浑侵扰。平定南方割据，大批南朝贵族远徙敦煌充边，也促进了南北汉文化在敦煌融合。隋代匆匆57年，但开窟77个，激荡南北两种截然不同的艺术风韵。壁画变得华丽、明畅，充满温暖，飘荡欢笑。彩塑脱离墙壁，尽情展示主体性，趋向圆润、大气，飞天姿色曼妙。隋炀帝打通河西丝绸之路，被不可一世的突厥人阻断。唐将李靖大败突厥，突厥俯首称臣。此后，大唐不断经略河西，分设凉州、甘州、肃州、瓜州和沙州（ 敦煌 ）。